의약품 제조 방식을 바꿀 수 있는 화학 사고
중국 연구소에서 우연히 일어난 실험 실패가 140년 된 폭발성 공정의 더 안전한 대안을 만들어냈습니다. 제약 업계 거물들이 이 소식에 주목하고 있습니다.
폭발이 일상인 작업 현장
놀라운 사실은 이렇습니다. 제약 회사들은 폭발 방지벽이 있는 공장을 지을 정도로 휘발성이 강한 화학 반응을 일상적으로 사용합니다. 바로 디아조늄염(diazonium salts) 이야기입니다. 이 불안정한 분자들은 공장 폭발로 여러 작업자의 생명을 앗아갔습니다. 그럼에도 불구하고 제약 제조업체들은 이를 포기할 수 없었습니다. 왜일까요? 이 까다로운 화합물들은 방향족 아민(aromatic amines, 모든 의약품의 약 절반에서 발견되는 질소를 포함한 고리형 구조)을 다른 작용기(functional groups)로 변환하는 유일하고 실용적인 방법으로 남아있었기 때문입니다.
하지만 이제 상황이 바뀔지도 모릅니다. 지난 10월 27일, 중국과학원 항저우 대학의 투광량(Guangliang Tu) 교수와 그의 연구팀은 <네이처(Nature)>에 놀라운 연구 결과를 발표했습니다. 그들은 폭발 위험, 금속 오염, 복잡한 다단계 공정의 어려움 없이 동일한 분자 변환을 가능하게 하는 안정적인 중간체인 N-니트로아민(N-nitroamines)을 우연히 발견했습니다.
가장 놀라운 점은 이것이 순전히 우연이었다는 것입니다. 투 교수의 연구진은 완전히 다른 화학 결합을 강화하려던 중 이상한 물질이 형성되는 것을 목격했습니다. N-니트로아민은 1893년부터 화학 문헌에 존재했지만, 마치 열리지 않은 생일 카드처럼 132년 동안 무시되어 왔습니다. 그들은 이를 대수롭지 않게 넘기지 않고, 더 깊이 파고들었습니다.
(아무것도 부수지 않고) 화학을 파헤치다
방향족 아민을 특정 연결 조각(NH₂ 그룹)이 있는 레고 블록이라고 상상해 보십시오. 의약품 제조사들은 이 연결 조각을 다른 것으로 끊임없이 교체해야 합니다. 대사 안정성을 위해 불소(fluorine)를 넣거나, 구조적 복잡성을 위해 탄소-탄소(carbon-carbon) 결합을 넣을 수도 있습니다. 때로는 특정 단백질을 표적하기 위해 황(sulfur)을 넣기도 합니다.
구식 방법은 어땠을까요? 아민을 디아조늄염으로 변환하는 것입니다. 이는 본질적으로 분자에 작은 폭발물을 부착하는 것과 같습니다. 질소를 폭발시켜 떨어뜨리고, 새로운 작용기가 달라붙을 수 있는 반응성 '핫 스팟'을 남깁니다. 효과적이긴 하지만, 전혀 안전하지 않습니다.
투광량 교수팀의 N-니트로아민 접근 방식은 이 판도를 완전히 뒤집습니다. 아민 질소에 니트로 그룹을 추가하면 안정적인 중간체가 생성됩니다. 여기에 약간의 열이나 산을 가하면, 화합물은 아산화질소(nitrous oxide)—네, 웃음가스입니다—를 방출하고 화학자들이 '아릴 양이온 등가물(aryl cation equivalent)'이라고 부르는 것을 생성합니다. 이 반응성 물질은 금속 촉매나 폭발성 물질 없이도 들어오는 작용기(불소, 염소, 산소, 황, 심지어 탄소 사슬까지)를 받아들입니다.
그 다양성은 놀랍습니다. 이 방법은 항히스타민제와 항생제에서 발견되는 헤테로방향족 아민(heteroaromatic amines)에도 적용됩니다. 전자 친화성 및 전자 결핍성 아닐린(anilines) 모두에 효과적입니다. 분자 내 다른 민감한 작용기들은요? 문제없습니다. 그리고 금속을 전혀 사용하지 않으므로, 단일 반응 용기에서 연쇄 반응을 진행할 수 있습니다. 중간체를 분리하거나 다음 촉매를 오염시킬 금속 오염물을 제거할 필요가 없습니다.
과학보다 돈이 더 큰 소리를 내는 이유
화학은 경제와 결합할 때 흥미로워집니다. 이 발견은 세 가지 핵심 축에 기반합니다.
첫째, 자본 지출 경감입니다. 디아조늄 화학은 방폭형 반응기와 특수 봉쇄 시스템을 요구합니다. 광범위한 위험 제어는 비용이 많이 듭니다. 이 단계를 없애면 더 짧은 규제 승인, 더 저렴한 공장 건설, 그리고 현장 간 더 빠른 기술 이전을 기대할 수 있습니다. 이미 연속 흐름 화학(flow chemistry) 설비를 운영하는 위탁 제조업체들은 큰 비용 없이 N-니트로아민 프로토콜로 개조할 수 있으며, 경쟁사들이 따라올 수 없는 것을 제공할 수 있습니다.
둘째, 공정 압축은 이윤을 극적으로 확대합니다. 단일 반응 용기 호환성은 공정 화학자들이 기존에 탈아민화(deamination)와 커플링(coupling) 단계를 분리했던 분리, 정제, 용매 교체와 같은 전체 단위 조작을 생략할 수 있게 합니다. 각 단계가 생략될 때마다 일반적으로 재료비는 1525%, 공정 시간은 2040% 절감됩니다. 아민-헤테로원자(amine-to-heteroatom) 변환이 필요한 활성 제약 성분(API)의 경우, 대규모 생산에서 총 마진이 8~12%포인트 개선될 것으로 예상됩니다.
셋째, 플랫폼 경제학이 판도를 바꿉니다. 단일 결합 유형에 최적화된 협소한 탈아민화 방법과 달리, N-니트로아민 활성화는 모든 것을 처리합니다. 하나의 공통 중간체에서 C–F, C–Cl, C–Br, C–I, C–O, C–N, C–S, C–Se, C–C 결합 형성이 가능합니다. 이러한 보편성은 업계 관계자들이 '공정 플랫폼화(process platforming)'라고 부르는 것을 가능하게 하는데, 이는 몇 달이 걸리던 방법 개발 기간을 몇 주로 단축하는 표준화된 프로토콜입니다. 아민 함유 의약품 후보 물질 포트폴리오를 관리하는 제약 회사들은 전체 공정 개발 비용을 30~50% 절감할 수 있습니다.
누가 즉시 이득을 볼까요? 공정 안전 기술과 연속 흐름 화학 인프라를 갖춘 위탁 제조업체들은 당장 내일부터 이를 수익화할 수 있습니다. 검증된 니트로아민화 키트(nitroamination kits)를 포장하여 판매하는 써모 피셔(Thermo Fisher), 머크 KGaA(Merck KGaA), TCI와 같은 시약 공급업체들은 시장 점유율을 확보할 것입니다. N-니트로아민 형성 인라인 모니터링을 제공하는 분석 장비 공급업체들은 도입 물결을 탈 것입니다.
누가 손해를 볼까요? 구리 매개 산드마이어 화학(Sandmeyer chemistry)에 의존하는 기존 공정들은 더 안전한 대안이 존재함에 따라 어려운 질문에 직면하게 될 것입니다. 다양성이 없는 단일 기능 탈아민화 기술은 경쟁적인 후기 기능화 입찰에서 어려움을 겪을 것입니다.
아무도 이야기하고 싶지 않은 문제들
아산화질소는 문제가 됩니다. N-니트로아민 활성화 과정에서 방출되는 부산물은 이산화탄소보다 273배 더 높은 지구 온난화 잠재력(GWP)을 가지고 있습니다. 제조 규모에서는 포집 또는 저감 시스템이 필수적인 ESG(환경·사회·지배구조) 요구 사항이 됩니다. 관리할 수 있지만, 결코 공짜는 아닙니다.
광범위한 의약품 리콜 사태 이후 규제 기관들은 니트로사민(nitrosamine) 오염에 대해 여전히 민감하게 반응하고 있습니다. N-니트로아민은 N-니트로소아민과 화학적으로 다르지만, 제조업체들은 여전히 엄격한 불순물 관리와 검증된 정화 연구를 시행해야 합니다. 규제 당국의 감시는 조만간 완화되지 않을 것입니다.
복잡한 약물 분자는 또 다른 장애물입니다. 아릴 양이온과 유사한 반응성은 직교 보호기(orthogonal protecting groups)가 필요한 화학선택성(chemoselectivity) 문제를 야기할 수 있습니다. 전통적인 방법은 여전히 일부 활용 사례를 가질 것입니다.
진정한 혁명은 여기에
더 깊은 통찰은 단순한 공정 개선을 넘어섭니다. 이 화학은 의약화학자들이 분자 설계에 접근하는 방식을 근본적으로 뒤바꿉니다. 아민은 더 이상 합성 과정 내내 귀중한 화물처럼 보호받을 필요가 없습니다. 연구팀은 아민을 후기 다양화를 위한 '프로그래밍 가능한 손잡이(programmable handles)'로 의도적으로 설치할 수 있습니다. 아미노 그룹을 일찍 도입하고, 다른 분자 특성을 최적화한 다음, 원하는 어떤 결합 유형으로든 변환할 수 있습니다.
이러한 설계 단계의 선택적 활용은 후보 물질 발굴(hit-to-lead) 캠페인에서 가치를 배가시킵니다. 병렬 합성 라이브러리는 공통 아민 중간체에서 출발하여 수백 개의 유사 물질로 확장될 수 있으며, 처음부터 경로를 다시 설계할 필요가 없습니다.
연간 수십억 개의 의약품을 생산하며 극도로 좁은 안전 마진을 관리하는 산업에서, 140년 된 폭발성 물질을 단순히 작동하는 안정적인 화학 물질로 대체하는 것은 단순히 우아한 과학적 성과가 아닙니다. 이는 복합적인 수익을 창출하는 인프라 갱신입니다. 때로는 실험이 정확히 올바른 방식으로 실패할 때 최고의 발견이 이루어지기도 합니다.
본 자료는 투자 조언이 아닙니다.